XCT-790诱导耐药性肿瘤细胞株死亡的机制研究
雌激素相关受体α(Estrogen related receptorα，ERRα)是一种孤儿核受体，至今仍未找到其天然配体。目前认为雌激素相关受体α主要参与能量代谢的调控;雌激素相关受体α主要通过与过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α和-1β(PGC-1αand-1β)相互作用，共同调控氧化磷酸化通路相关基因的转录。此外，雌激素相关受体α也被认为是乳腺癌，卵巢癌，结肠癌及前列腺癌的诊断和预后指标。在研究中，我们发现雌激素相关受体α的一种反向激活剂XCT-790可以诱导肝细胞癌HepG2以及它的多药耐药性克隆亚株R-HepG2的死亡，通过使用不依赖于线粒体膜电位(△Ψm)的线粒体染料Mitotracker Green，我们发现XCT-790在两种细胞株内均剂量依赖性的减少线粒体的总量(Mitochondrial Masses)。另外有趣的是，XCT-790短时间处理会使线粒体膜电位(△Ψm)升高，而长时间处理则使线粒体膜电位(△Ψm)降低。线粒体膜电位的改变促进了胞内活性氧(ROS)的生成并引起了ROS介导的半胱氨酸蛋白酶家族(Caspases)激活和细胞死亡；更为重要的是，我们通过加入抗氧化物四(4-甲酸基苯基)卟啉氯化锰[Mn(Ⅲ)Tetra(4-benzoic acid)porphyrin chloride(MnTBAP)]可阻遏由XCT-790处理引起的Caspases活性激活和细胞死亡。最后，我们还发现在多药耐药性亚株R-HepG2细胞中，XCT-790与紫杉醇的协同作用可诱导更多的细胞死亡。综上所述，我们的研究结果为以ERRα为靶标的逆转肿瘤细胞多药耐药性的化学治疗方法的进一步研究提供了新的思路。
- 作者：
- 吴峰
- 学位授予单位：
- 中国科学院广州生物医药与健康研究院
- 专业名称：
- 生物化学与分子生物学
- 授予学位：
- 硕士
- 学位年度：
- 2009年
- 导师姓名：
- 黄志伟
- 中图分类号：
- R730.53
- 关键词：
- 多药耐药
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